诺克斯维尔
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为了制造出适合陪伴人类的海洋伙伴宠物，由海啸女士带领的靴子实验室抓走了比奇堡的所有居民，海绵宝宝和松鼠珊迪·奇克斯为了拯救比奇堡决心前往人类世界，开启了惊心动魄的冒险旅程。海绵宝宝和珊迪在得州被响尾蛇攻击，珊迪的家人们挺身而出帮二人脱险，并护送二人到了靴子实验室。在实验室里众人目睹了海啸女士的邪恶计划，海绵宝宝作为邪恶克隆计划的牺牲品被抓走命悬一线。在危急关头，珊迪发挥自己的聪明才智，在章鱼哥、派大星、蟹老板等比奇堡朋友们和奇克斯家人们的帮助下，排除万难成功阻止了海啸女士的克隆计划。
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约翰尼·诺克斯维尔饰演的男主角有个八岁的孙子，祖孙俩将开始一段横跨美国的旅程，一路上他们偷东西撞路牌婚礼葬礼四处搅局蠢事不断。
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城市在恢复平静后，大反派重新召集旧部卷土重来，并勾结外星恶势力朗格试图称霸地球，忍者神龟莱昂纳多（皮特·普劳泽克 饰）、拉斐尔（阿兰·里奇森 饰）、多纳泰罗（杰瑞米·霍华德 饰）和米开朗基罗（诺尔·费舍 饰）与女记者艾蓓丽尔·奥尼尔（梅根·福克斯 饰）、韦恩·芬威克（威尔·阿奈特 饰），及面具义警凯西·琼斯（斯蒂芬·阿梅尔 饰）并肩作战打击恶徒。
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繁华大都会纽约，邪恶领袖施莱德率领的大脚帮在城市内为非作歹，甚嚣尘上。安保公司老板萨克斯推出最新安保系统，发誓维护城市的和平。女记者爱普尔·奥尼尔偶然拍到大脚帮被四名神秘侠客挫败的画面，她惊讶地发现四名侠客竟然是变异后的巴西龟：拉斐尔、列奥纳多、米可朗基罗、多纳泰罗。忍者神龟的名字勾起了爱普尔儿时的记忆，当年她的父亲与萨克斯正是研究生物变异实验的伙伴。她将这个消息告诉给萨克斯，可是在和忍者神龟及其老师斯普林特会面后，才发觉萨克斯与施莱德是这座城市内的罪恶之源……
